2013年山东电视台报道了一位生于普通家庭的免疫缺陷患儿，家长带着孩子看病，跑遍全国十几家三甲医院，但都没能弄明白病因，其间经历各种治疗，总共花费高达50万元。后来几经辗转来到北京海军总医院，花了不到一万元接受了基因检测，方得确诊，原来该患儿罹患的是一种罕见的先天性免疫缺陷病——高IgM综合征。
确诊之后，就知道怎么治疗了——骨髓移植就能搞定。骨髓移植需要30万元，但家长已是身无分文了，这些年为了看这孩子的病，这对年轻家长早已是债台高筑。于是就有其后电视台发起的慈善募捐，希望电视机前的热心观众能给予赞助。
假如上天能给这对家长一次重新选择的机会，先花一万元做一个基因检测，早早弄清楚病因，那是不是之前的50万冤枉钱就能节省下来？那后面30万的骨髓移植是不是就能做得起？孩子的病是不是就能得到救治？选择比努力重要，这句话用在这里，毫无违和感。
遗传病诊治的第一关是诊断，也是最难的一关。遗传病大多是罕见病，某一种病医生一辈子未必能见到几例；另外遗传病种类繁多，表型复杂，很容易和其他疾病相混淆。这些特点决定了，诊断遗传病，单凭临床经验是非常困难的事，甚至是不可能的任务，必须借助实验室检查等辅助手段，而基因测序则是其中最为重要的手段。
技术的进步，为罕见病患者的诊断带来了福音。过去的一代测序技术只能检测单个基因，而近年来二代测序（NGS）技术的成本大幅降低，使得我们有可能用相对可接受的费用（几千元到一万多元）检测更多的基因——从几十、几百个基因的小panel，到全部2万个基因的全外显子、准全基因组、全基因双组学，甚至能一次检测患儿和其父母三个人（核心家系策略，trios），从而能使得诊断的阳性率不断提升。
可以预期，基因测序成本还会不断降低，但整个基因检测分析的成本不太可能会一路降低，因为随着测序范围的加大，数据分析的成本在增加。人类基因组的测序成本可以从一千美元降到一百美元，但分析成本不可能降到零。
想要获得更高的阳性检出率，那检测范围就要更加全面，以避免漏检。而检测范围越全，数据量越大，测序和分析的成本就会越高。
那现在问题来了，对于疑难诊断病例，我们究竟是应选择便宜的低检出率的策略（如小PANEL），还是应该选择高阳性检出率但贵一些的策略（如全外显子或全基因组）呢？
最近《JAMA Pediatric》发表了一篇来自澳大利亚的研究，来对比不同的检测应用策略给患者带来的医疗费用的差别。研究者将44名患儿分成以下几组：
第一组是最激进的，只要是疑难病例，不论是否怀疑遗传病，上来就做全外显子；
第二组是相对保守的，是只对怀疑遗传病的查基因，做全外显子；
第三组是更保守的，是只对怀疑是遗传病的查基因，而且务必先做Panel，只有Panel结果为阴性才再做全外；
第四组是最保守的，只对怀疑遗传病的查基因，而且只做Panel，绝不做全外显子；
研究者统计了每一组患者做基因检测的总费用，以及获得阳性诊断患者的例数，最终得到这样的结论：
最激进的那一组，不论是否怀疑遗传病，都上来就做全外显子的，尽管全外价格比Panel要贵，但总体基因检查费用却是最低的！因为Panel策略存在漏检，阴性的结果需要再换Panel或全外检测，总体费用反而更高！
说到这里要插一句，全外比Panel贵，在澳洲是这样，在中国过去几年是这样，但现在中国的有些实验室的全外价格已经和有些Panel差不多甚至倒挂了。
从前三组的比较来看，越保守的策略，其患者的平均基因检测费用反而越高。第二组和第三组，在中国其实是非常普遍的，医生希望只给怀疑遗传病的患者做基因检查，而且要分步实施，先做针对性的检查（例如Panel），如果是阴性结果再考虑换一个全面一些的检查（例如全外显子），医生的本意是想为患者省钱，但最终的结果竟然是让患者多掏了钱。
第四组，坚决不做全外显子而只做Panel的，平均费用貌似比第三组低些，但这组的患者竟然均未得到确诊，阳性率是0！从这个角度来说，这一组貌似花费低一些，但却是毫无意义的，这才是真正浪费了患者的钱财。
在国内甚至经常见到一次让患者做N多个Panel的情况，这N多个Panel的价格加起来已经远超全外显子了，更要命的是这些Panel即便加一块，其检测范围仍然远不及全外显子。这种做法就很难说本意是为患者省钱了，很有可能是医生根本不知道世间还有全外这种策略。
第一组和第二组的差别显示出，很多遗传病并不是容易被一眼看出来的，而且很多遗传病患者并没有家族史，如果仅凭患者临床特征像不像医生所熟知的遗传病、或仅凭有没有家族史，而怀疑是否是遗传病，才决定是否做基因检测，会存在诊断的遗漏，最终体现为患者要为最终确诊而支付更高的无谓的医疗费用。因此，对凡是诊断不清的疑难病例，无论像不像医生熟知的遗传病，无论患者是否有家族史，都应考虑遗传病的可能，都应做基因检查，而且只要经济状况允许，都应选择最好的NGS策略。
上述统计的只是医学诊断的费用，还没有包括最前面社区诊疗，以及确诊之后的治疗费用。想象一下反复试错的Panel模式，给这类疑难病例的患者带来的不仅仅是诊断费用的提高，更可怕的是诊断周期的延长，诊断的延误而带来的病情的延误，以及错误治疗带来的不良后果，还有未能确诊（或误诊）期间所带来的医疗费用，更不要说辗转各地求医问药的旅途费用和精神折磨。
常有人认为诊断不值钱，治疗才有价值，所以不应该在诊断上多花钱。遗传病表型复杂，仅通过临床特征来诊断是非常困难的，而一旦借助基因检查诊断清楚了，有些疾病的治疗其实很简单也很便宜，比如有些神经系统疾病，或某些遗传代谢病、内分泌疾病，用非常便宜的药物就可以得到很好的治疗。于是有些人不免会有这样的想法，治疗都这么便宜，何必花这么多钱查基因？但问题是，如果没有前面的基因检查来帮助确诊，谁会意识到要用这种治疗方法呢？
一百年前的一天，美国福特公司生产线出现故障而停产，反复检查也查不清原因。每停产一天对福特公司来说都意味着巨大的损失。无奈，福特公司请来了故障排除方面的技术达人斯坦门茨先生。他的要价很高，每次请他都要价一万美元，这相当于当今的数百万美元。
斯坦门茨先生在福特汽车厂检查了一圈以后，拿粉笔在一台电机前画了一条线，说“这个地方的线圈多绕了16圈”。福特公司根据这个诊断赶紧修复，故障立即被排除了，生产也得以恢复。
福特公司觉得有点不值：“您不就是拿粉笔画了一条线吗？要一万美元？”
斯坦门茨先生回答：“画一条线，值1美元；但知道在哪儿划线，值9999美元”。
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