编译：陶白 来源：肿瘤资讯
随着新兴疗法的出现，晚期黑色素瘤患者的治疗大为改观。研究显示，联合治疗策略比单药治疗具有显著优势，联合治疗也因此成为研究热点。美国路易斯威尔大学杰姆斯.格雷厄姆.布朗癌症中心的Jason Chesney博士，首次对溶瘤病毒和检查点抑制剂联合使用进行了研究，并表现出了令人欣喜的结果。其研究在线发表于10月5日的《JCO》上。
背景和目的：
新的疗法，如免疫检查点抑制剂和溶瘤病毒，已经改变了晚期黑色素瘤患者的治疗选择。与单一药物治疗相比，针对癌症互补免疫通路的联合治疗策略，或可改善抗肿瘤应答。研究也显示，尽管增加了毒性，但与伊匹单抗单独使用相比，伊匹单抗与纳武单抗联合治疗，已经改善了未经治的转移性黑色素瘤患者的应答率。这些结果强烈要求，对具有较低毒性的新型联合治疗方案进行评估。
伊匹单抗是一种抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体。Talimogene laherparepvec是一种基因修饰的1型单纯疱疹病毒，可表达免疫刺激细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。Talimogene laherparepvec和伊匹单抗可通过不同的机制增强T细胞的活化。Talimogene laherparepvec可提高抗原递呈和T细胞启动，从而增加肿瘤特异性免疫激活。而伊匹单抗对CTLA-4进行阻断，可促进T细胞增殖。将这两种疗法联合，将加强抗肿瘤的免疫应答，从而提供比单药治疗更高的抗肿瘤活性。因此研究者假设，伊匹单抗可协同增强talimogene laherparepvec产生的全身抗肿瘤应答，从而改善结局。
为了检验该假设，研究者在一项1b/2期研究中，评估了talimogene laherparepvec联合伊匹单抗治疗不可切除的晚期黑色素瘤患者的有效性和安全性。1b期结果已经报道，这里报道在ⅢB~Ⅳ期黑色素瘤患者中进行的2期研究的初步分析结果。
方法：
入组标准：
具有不可切除的ⅢB~Ⅳ期黑色素瘤；如果为BRAF野生型，则患者接受不超过1次的既往治疗，如果为BRAF突变型，则既往治疗不超过2次；疾病可测量（造影剂增强或螺旋CT）/可注射。
分组：
患者按照1:1的比例随机分配到talimogene laherparepvec+伊匹单抗或伊匹单抗单独使用的组中。
治疗方案：
联合组为，第一周开始talimogene laherparepvec（首次剂量，≤4mL×106空斑形成单位/mL；3周后，剂量调整为每2周一次≤4mL×108空斑形成单位/mL），第6周开始伊匹单抗（每3周一次3mg/kg），给药4次；单独使用组为，在第一周开始伊匹单抗（每3周一次3mg/kg），给药4次。
终点：
首要终点为研究者按照免疫相关应答标准评估的客观应答率（ORR）。次要终点包括总生存期（OS）、最佳总体应答、疾病控制率、发生应答的时间、应答持续时间、无进展生存期（PFS）和安全性。
结果：
患者：
2013年8月~2016年2月，美国、法国和德国45个地区的198例患者随机分配到talimogene laherparepvec+伊匹单抗组（98例）或伊匹单抗单独使用组（100例）。两组患者基线特征予以很好的平衡。
暴露：
talimogene laherparepvec的中位治疗时间为21.1周，两组伊匹单抗的中位治疗时间为9.1周。talimogene laherparepvec的中位给药次数为10（范围，1~45）。两组接受伊匹单抗治疗的95例患者中，联合组和单独使用组分别有63例和66例患者接受了4次伊匹单抗给药。联合组中位随访68周（范围，0~156），单独使用组为58周（范围，0~152）。
总体应答率：
联合组比单独使用组的ORR显著性改善：联合组和单独使用组分别有38例（39%；完全应答[CR]：13%；部分应答[PR]：26%）和18例（18%；CR：7%；PR：11%）患者发生了客观应答。ORR的组间差异为20.8%（OR，2.9；95% CI，1.5~5.5；P =0.002）。应答前，联合组有7例患者疾病进展，单独使用组1例进展。
患者亚组的应答：
联合组，IIIB/IIIC/IVM1a期患者的ORR为44%，单独使用组为19%（OR，3.3；95% CI，1.4~7.8；P=0.007）；IVM1b/IVM1c期患者的ORR分别为33%和16%（OR，2.6；95% CI，0.9~7.0；P=0.09）。BRAF野生型患者中，联合组的ORR为42%，单独使用组为10%（OR，6.5；95% CI，2.4~17.4；P<0.001）；BRAF突变型患者中，分别为34%和32%（OR，1.1；95% CI，0.4~3.0；P=1.0）。逐步逻辑回归模型显示，治疗效果的OR的估计值为2.73（P=0.004）。
发生应答的时间和应答持续时间：
联合组发生应答的中位时间为5.8个月（38例；95% CI，5.4~10.9），单独使用组不可评估（18例）（HR，1.41；95% CI，0.8~2.5）。两组的应答持续时间都未达到。截止到数据分析时，联合组和单独使用组分别有89%和83%的患者仍然保持应答。两组的疾病控制率分别为58%和42%（OR，1.9；95% CI，1.1~3.4；P=0.033）。除了BRAF突变型患者，其他所有患者亚组的疾病控制率都显示，联合治疗组更佳。
肿瘤负担：
两组多数患者的肿瘤负担都自基线降低。可注射和不可注射病变（包括内脏病变）都发生了应答。联合组中，可评估可注射病变负担的89例患者中，62例（70%）的负担自基线降低。可评估不可注射的非内脏病变负担的患者中，联合组和单独使用组分别有21/37例（57%）和45/80例（56%）患者的负担降低。可评估内脏转移疾病负担的患者中，分别有16/31例（52%）和5/22例（23%）患者的内脏病变负担降低。
图1：按照免疫相关应答标准进行的客观应答率（A）和疾病控制率（B）的亚组分析
图2：所有病变（A）、可注射病变（B）、不可注射的非内脏病变（C）、内脏病变（D）自基线的病变负担的改变
PFS：
联合组和单独使用组分别有52/98例（53%）和51/100例（51%）患者发生了PFS事件，两组的中位PFS分别为8.2个月（95% CI，4.2~21.5）和6.4个月（3.2~16.5）（HR，0.83；95% CI，0.56~1.23；P=0.35）。数据截止时，两组分别有20例（20%）和23例（23%）患者死亡。OS的HR为0.80（95% CI，0.44~1.46）。
图3：PFS的Kaplan-Meier评估
安全性：
频繁发生的不良事件（AE）包括疲劳（联合组：59%；单独使用组：42%）、寒颤（联合组：53%；单独使用组：4%）、腹泻（联合组：42%；单独使用组：35%）。≥3级AE发生率分别为45%和35%。联合治疗组有3例患者发生了致命性AE，无一例与治疗相关。
结论：
此研究达到了其主要终点；talimogene laherparepvec+伊匹单抗的客观应答率显著高于伊匹单抗单独使用。这些数据表明，与伊匹单抗单独使用相比，联合治疗具有更高的抗肿瘤活性，而不具有额外的安全性担忧。Talimogene laherparepvec与检查点抑制剂联合使用，在晚期黑色素瘤的治疗中，将具有显著的临床意义。
点评：
据我们所知，这是首个评估将溶瘤病毒加入到检查点抑制剂中，治疗晚期黑色素瘤的随机试验。
目前正在研究多种联合治疗策略，以提高单药疗法的疗效。伊匹单抗联合纳武单抗可改善患者结局，但是会带来显著的毒性，因此具有较低毒性的联合用药方案将使范围更广的患者受益。在这项试验进行的同时，多项talimogene laherparepvec联合其他检查点抑制剂治疗黑色素瘤的研究也正在进行。
虽然这项试验的结局是积极的，但是作为2期研究，仍然存在一些局限性。首先，由于样本量为198例患者，因此在某些亚组中，患者数量相对少。其次，这是一项开放性研究，对研究者评估的应答没有进行集中审核。第三，在此次分析中，随访时间限制了时间事件终点的判断。第四，伊匹单抗的延期使用会对联合治疗获益的判断造成干扰。第五，某些患者基线特征具有组间差异，如疾病分期/亚分期、内脏疾病、既往治疗，这些都会影响治疗效果的评价。然而，调整了潜在不平衡的协变量后，最终的逻辑回归分析显示，联合组的ORR仍具有显著性改善。最后，入组标准的差异，如可注射的疾病需求，会对组间比较造成混杂。
