《明史·神宗本纪赞》载："明之亡，实亡于神宗。"史家认为，明神宗是要为明朝灭亡背锅的，因为正是在万历十年张居正死后，明神宗才开始作妖的，跟首辅大学士9年见8次面，并且派宦官干预军事……明朝政局由治变乱，一发不可收拾。
万历六年（1578）二月，时年16岁的明神宗大婚，立王氏为皇后，按规矩，皇帝大婚之后就开始亲政，明神宗初步尝到最高权力的滋味。大婚前，明神宗多次下诏，不是让光禄寺、太仓等衙门征进银两，就是令南直隶、浙江等地支取官银和绫罗绸缎，还让户部花钱买金珠宝石。张居正和一众言官当然看不下去，极力谏阻，明神宗表示"下不为例"，但内心已经点燃了对张居正的怒火，史家以为，这是张居正与明神宗矛盾开始的标志。
万历七年三月，明神宗又下谕提取光禄寺十万两白银，张居正言词激烈，表示"决不敢奉诏"，还故意让户部把财政收支给明神宗看，但明神宗依然我行我素，照取不误。自古以来，君权与相权就是一对冤家，不是皇帝架空宰相，就是宰相架空皇帝，两全其美的情况并不多见。当张居正的权力压过明神宗时，离明神宗反弹的日子也就不远了。有人认为，明神宗在幼时就被张居正管的死死的，所以长大后内心的积怨总爆发，终于清算了张居正。
其实明神宗在成年以前，和张居正感情很好，张居正是他的老师，明神宗尊称他为先生。有一次张先生偶感腹痛，明神宗还亲自煮了一碗热面，派人给老师送过去暖胃，让张居正感动的热泪盈眶。 不过在平时，张居正对明神宗很严厉，那时明神宗一天要上三门课，经书、书法和历史。明神宗练书法练得很好，就整天练，每次他写的高兴了，还会把自己的墨宝赏赐给下面的人，张居正就得了好几幅。
有一天，张居正对明神宗说：皇上，你这书法练得差不多就行了，别天天练了，书法练得再好也不能治国。于是明神宗就开始学习理政务了。 可以说，明神宗对于张居正还是感恩的，问题就出在权力上，当明神宗使用权力不能得心应手时，张居正显然就成为了最大的障碍，必须予以清除。
