编译:肿瘤资讯编辑部 来源:肿瘤资讯
在发展中国家，宫颈癌仍然是女性第二大常见瘤种。晚期的宫颈癌患者，缺乏有效的治疗手段，尤其在一线化疗进展后，几乎没有有效的二线治疗方案。免疫检查点抑制剂目前已经在多个瘤种中显示出一定疗效。近期，KEYNOTE-028研究的宫颈癌队列--Pembrolizumab用于PD-L1阳性的晚期宫颈癌的研究数据发布在《临床肿瘤学》杂志。
背景
尽管随着宫颈癌的筛查和HPV疫苗的使用，宫颈癌的发病率已经显著降低，但在医疗资源缺乏的地区，宫颈癌还是一个严重的疾病负担。在发展中国家，宫颈癌是女性第二大恶性肿瘤。在美国，46%的患者诊断为宫颈癌时的分期为局限期，这类患者的预后较好，5年生存率为91%。然而，如果是转移性宫颈癌，则预后较差，5年生存率只有17%。对于复发或转移性宫颈癌患者，最常见的治疗方案为铂类为基础的化疗，化疗的有效率较低，顺铂单药化疗的ORR为13%，含铂双药化疗的ORR为36%。近期发布的临床试验数据显示，贝伐珠单抗联合化疗对比单纯化疗，可以延长患者OS(17个月vs 13个月)，提高ORR(48% vs 36%)。但患者在一线化疗进展后，缺乏有效的二线方案，只能选择单药化疗或姑息治疗。
Pembrolizumab是PD-1抑制剂，目前已经获批用于黑色素瘤，非小细胞肺癌，尿路上皮癌等多个瘤种。对宫颈上皮内瘤变患者和宫颈癌患者的检测发现，这类肿瘤上皮表面有PD-L1表达。KEYNOTE-028研究是一项评估Pembrolizumab用于PD-L1阳性实体瘤的IB期研究，在此汇报Pembrolizumab用于宫颈癌队列的疗效和安全性。
方法
KEYNOTE-028研究是一个多中心、单臂的Ib期研究，评估Pembrolizumab用于20多种PD-L1表达阳性的晚期实体瘤。本次分析宫颈癌队列患者的疗效和安全性。患者接受Pembrolizumab 10mg/kg，每2周1次，用药24个月或直至疾病进展，不可耐受的毒性，或研究者决定停药。主要研究终点为客观缓解率(ORR)，采用RECIST 1.1标准评价。次要终点包括安全性和耐受性，PFS，OS，疗效持续时间。
结果
1. 患者基线特征和治疗情况
研究共筛查了46例宫颈癌患者，其中39例PD-L1表达阳性，最终24例患者入组本研究，研究入组流程图如下图1。24例患者的中位年龄为42岁(范围:26-62岁)，所有患者都为转移性疾病，最常见的转移部位为淋巴结(n=16;67%)，肺(n=9;38%)，骨盆(n=9;38%)和肝脏(n=6;25%)。所有患者都是既往经治患者，92%(n=22)的患者既往接受过放疗，63%(n=15)的患者既往接受过至少两线化疗。至最后随访日期，所有的患者都已经停止了治疗，4例(17%)患者是因为不良事件(AEs)，1例(4%)患者为研究者决定，19例(79%)患者为疾病进展。在24例PD-L1阳性的患者中，18例(75%)的患者是肿瘤细胞PD-L1阳性，6例(25%)患者为肿瘤和间质细胞阳性。
图1. 研究入组流程图
2. 安全性评估
至最后随访日期，中位随访时间为11个月(范围:1.3-32.2个月)。18例患者报道有与治疗相关的AE，其中发生率>=10%的AE如下:5例(21%)患者仅出现皮疹，4例(17%)患者仅出现皮肤瘙痒。
发生3度AE的患者5例，包括中性粒细胞减少，皮疹，结肠炎，格林-巴利综合征和蛋白尿，各1例。没有观察到4度AE，未观察到治疗相关的死亡。4例(17%)患者发生严重的与治疗相关的AE，分别为1例皮疹(3度)，1例结肠炎(3度)，1例格林-巴利综合征(3度)和1例发热(2度)。2例患者因为3度治疗相关的AE中止治疗。6例患者发生免疫相关的AE，包括皮疹(n=2;3度);结肠炎(n=1;3度);格林-巴利综合征(n=1;3度)，甲亢(n=1;2度)和甲减(n=1;2度)。
表2. 发生率>=2例患者的任意级别的治疗相关的AE(N=24)
3. 抗肿瘤活性
基于研究者评估，患者总的ORR为17%(95%CI，5%-37%;n=4)，其中4例患者为确认的PR(17%;95%CI:5-37%)，这4例患者最常见的缓解部位为淋巴结(并不在既往的放射野内)，1例患者为子宫颈(患者既往接受过骨盆放疗)，1例患者为肺和肝脏。3例患者为SD(13%;95%CI:3%-32%)，16例患者PD(67%;95%CI:45-84%)。4例取得PR的患者中，中位至疾病缓解的时间为1.9个月，中位疗效持续时间位5.4个月，如下图2A，其中2例PR患者缓解时间超过6个月。
在22例可以评价靶病灶的患者中，8例(36%)患者观察到靶病灶最大径的缩小，如下图2B。且患者维持了一定时间的PR ，如图2C。
图2. 患者靶病灶的变化。
所有患者的中位PFS为2个月，6个月的PFS率为21%，12个月的PFS率为4%(如图3A)。所有患者的中位OS为11个月(95%CI:4-15个月)，6个月和12个月的OS率分别为67%和40%，图3B。
结论和讨论
从这一IB期研究数据来看， Pembrolizumab用于PD-L1阳性的晚期宫颈癌显示出有前景的抗肿瘤疗效，ORR为17%。值得注意的是，1例患者在既往接受过放疗的部位出现PR。所有患者的中位OS为11个月，6个月的OS率为67%，这也提示Pembrolizumab在宫颈癌中的治疗前景。此外，患者的耐受性较好。基于这一IB期研究数据，目前已经开展了多队列的II期研究KEYNOTE-158。期待后续关于生物标志物的研究，能够筛选出真正从免疫治疗中获益的宫颈癌患者。
