来源：肿瘤资讯
背景：
奥希替尼是三代的EGFR TKI，可用于一代或二代EGFR TKI耐药后的T790M阳性患者。随着奥希替尼的广泛应用，对奥希替尼耐药的临床和分子特征进行探索非常有必要。
方法：
我们最初的研究收集了119例一代或二代EGFR TKI耐药后，T790M阳性接受奥希替尼治疗的患者，在奥希替尼耐药后的组织和血浆标本。为了进一步验证，我们还检测了AURA研究中157例接受过奥希替尼治疗患者的血浆标本。
结果：
在探索队列的119例患者中，45例患者进行了耐药后的组织活检，33例患者对活检标本进行了基因检测。在奥希替尼耐药后，11例患者仍可以检测到T790M突变：其中7例合并有EGFR C797S，1例合并PIK3CA突变。22例患者在耐药时检测不到T790M突变：14例合并竞争性的耐药机制，包括表型转化为SCLC，MET扩增，BRAF突变，PIK3CA突变，KRAS突变，RET融合，FGFR融合。在耐药后T790M突变消失的患者相比于耐药后仍可检测到T790M突变的患者，奥希替尼中位的至治疗失败时间（TTF）显著更短，分别为3个月和15个月。在验证队列中，157例患者中，110例可以检测到血浆ctDNA，并可以进行分析。耐药时，58例（53%）患者仍可检测到T790M突变：其中24例（22%）患者获得C797S突变。在T790M突变消失的患者相比于仍可检测到T790M的患者，奥希替尼治疗的中位TTF显著更短，分别为5.7个月 vs. 12.5个月。50例患者同时有奥希替尼治疗前后的血浆基因型。对比T790M突变相对于EGFR驱动突变的相对等位基因突变比例（AF），治疗后T790M消失的患者相比于仍存在的患者，治疗前的相对T790M AF仅低一点（中位：29% vs. 38%，P=0.06）。在探索队列中，有19例患者采集了动态的血浆标本，包括治疗基线和奥希替尼治疗后1-3周的外周血标本，结果显示耐药后T790M突变消失的患者，在接受奥希替尼治疗过程中，血浆中T790M突变克隆的减少速度远快于EGFR驱动突变（中位差值为16%），这提示在接受奥希替尼治疗过程中，因为竞争性的耐药突变机制的存在，奥希替尼治疗并不能完全抑制驱动突变。
结论：
在奥希替尼耐药的患者中，重复检测T790M突变可以帮助我们了解肿瘤的分子进化。那些早期耐药的患者，非常有可能T790M突变消失，同时合并一系列负责的竞争性耐药机制，后续可能需要联合用药来克服耐药，如EGFR和MTE抑制剂的联合。
责任编辑：肿瘤资讯-宋小编
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