作者：姜惠琴，李倩，李伟，李泓，余一祎，刘天舒
单位：复旦大学附属中山医院肿瘤内科
刘天舒教授，内科学博士，博士生导师，复旦大学附属中山医院肿瘤内科行政主任，中华医学会临床流行病学分会第六届委员会循证医学学组委员、上海市医学会临床流行病学专科分会 第五届副主任委员、上海市医学会肿瘤学分会胃肠道肿瘤组副组长、中国抗癌协会化疗专业委员会第四届委员、中国抗癌协会胃癌青年委员会第一届委员会副主任委员、中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员、CSCO抗肿瘤药物安全管理委员会委员、上海市药学会 药物治疗委员会委员、上海市医疗事故鉴定专家组（肿瘤组）成员、上海市肿瘤化疗质量控制中心专家委员会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员会委员
胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。虽然近年来胃癌的发病率有所下降，但在中国胃癌仍位居癌症相关性死亡的第2位。复发转移是导致胃癌患者死亡的主要原因，晚期患者的5年生存率仅约5%。临床病理分期是指导胃癌患者临床治疗策略、判断预后的关键因素。根据AJCC标准，胃癌术后病理分期包括：肿瘤侵犯深度（T）、淋巴结累及数目（N）及是否远处转移（M）。然而在临床实践过程中，仍存在一些模糊地带：比如癌结节（TDs）。
早在1935年Gabriel就提出了癌结节的概念，指在癌周脂肪组织中的肿瘤卫星结节，且无淋巴结结构。而该名词被广泛认识主要归功于其在结直肠癌中的预后价值。从第5版AJCC分期起开始将癌结节纳入结直肠癌N分期，而在此之前更偏向于将癌结节评估为pT3。迄今为止，胃癌中对于癌结节的研究甚少，其预后价值仍不清楚。本研究通过随访胃癌患者，分析其临床病理资料，探讨癌结节在胃癌患者预后判断中的价值。资料与方法
1.1 一般资料
收集2015年4月至2016年1月在复旦大学附属中山医院肿瘤内科收治的胃/胃食管结合部腺癌患者。入选标准：（1）经手术病理组织学确诊为腺癌；（2）本院接受D2根治性胃癌手术（R0）。排除标准：（1）非腺癌（鳞癌、神经内分泌癌等）；（2）初诊晚期；（3）围手术期出现严重并发症；（4）无完整的临床病理信息；（5）其他恶性肿瘤史。通过回顾病史资料记录患者临床病例特征：性别、年龄、手术日期、手术方式、围手术期治疗方式和术后病理情况（肿瘤分化程度、Lauren分型、HER-2表达、T分期、N分期、神经脉管浸润及癌结节）。
1.2方法
本研究为单中心观察型队列研究。研究者不干预患者的治疗方式，由主管医师评估患者个体情况后，依据临床指南制定相应的治疗策略。患者根据医师评估后可接受新辅助或辅助治疗。所有患者均在本院接受D2胃癌根治术，手术方式包括全胃切除术或远端胃切除术。详细记录患者围手术期治疗情况、手术情况及术后病理。胃癌中癌结节定义为：胃周脂肪组织中无淋巴结结构的肿瘤卫星结节（图1）。病理报告经过2位病理科医师分别阅片后完成。术后病理分期依据AJCC第7版标准进行判定。
患者术后定期至本院复查，同时我科每半年进行电话随访，随访截止时间为2017年1月。主要研究终点为无病生存期（DFS），定义为自术后开始至复发转移或者因疾病进展死亡的时间。结果
2.1 癌结节与胃癌临床病理特征的关系
本研究共纳入137例患者，中位年龄61岁（27～78岁），男性95例，13例接受新辅助治疗。术后癌结节阳性率为24 8%（34/137）。单因素分析显示，癌结节与T分期、N分期、神经浸润、脉管浸润有关；与性别、发病年龄、分化程度、Lauren分型、HER-2状态、是否新辅助治疗无关。见表1。
2.2 癌结节与胃癌预后
至2017年1月，术后复发转移27例。中位随访时间为135个月（12.0～21.2个月） 。 单因素生存分析显示，癌结节阴性组的DFS优于阳性组（P＝0.001）。34例癌结节阳性患者的1年无病生存率为59%，103例癌结节阴性患者的1年无病生存率为85%。 见图 2。
2.3 癌结节在不同分期胃癌中的预后价值
Ⅰ/Ⅱ期患者癌结节阳性率为10%（5/48），其中癌结节组和无癌结节组的1年无病生存率分别为40%和91%。Ⅲ期患者的癌结节比例高达33%（29/89），其中，癌结节组和无癌结节组的1年无病生存率分别为62%和82%。见表2。
讨论
自1935年Gabriel首次提出癌结节的概念以来，随着研究的不断深入，逐渐认识到癌结节在肿瘤中的价值。目前，大多数癌结节的研究集中于结直肠癌，但是Puppa等发现癌结节同样普遍存在于胃癌、胆管癌和胰腺癌中。由此可见，癌结节可能是腹腔内消化道肿瘤的一种特殊现象。迄今为止，已有许多研究证实癌结节在结直肠癌中的预后价值，因此AJCC早已将癌结节引入结直肠癌的TNM重视，仅有个别针对胃癌癌结节的研究。有学者将胃癌中癌结节（胃周无淋巴结结构的转移性结节）认为是局部淋巴结转移，而胃癌AJCC第七版TNM分期中，并没有明确定义癌结节的地位。基于目前针对胃癌癌结节的研究结果，将癌结节与淋巴结转移一概而论显然是不合理的。因此，本研究也试图探索胃癌中癌结节的真正价值。
本研究纳入137例接受胃癌根治术的患者，其中癌结节阳性率为24.8%，与既往研究相符。单因素分析发现，癌结节阳性率在T3-4、N3、神经/脉管浸润的患者中更高。此外，13例接受新辅助治疗的患者均无癌结节。同样，Lee等研究发现胃癌患者中癌结节阳性率为23.9%。癌结节的发生与T/N分期、脉管/神经侵犯呈正相关。Ersen等研究发现胃癌中癌结节与Lauren分型、脉管浸润相关，而与分化程度、pT、pN、神经侵犯等无关；在肠型或脉管浸润的胃癌中，癌结节阳性率更高。国内一项研究发现，胃癌中癌结节与肿瘤大小、BorrmannⅣ型、淋巴管浸润、T/N分期呈正相关。提示胃癌中癌结节的发生与肿瘤分期密切相关，即分期越晚，癌结节阳性率更高。
通过研究癌结节的生长方式，可将其分为4类：血管内、血管旁、淋巴管内、神经旁。研究分析不同类型癌结节之间的差异，发现与临床病理特征无关，对预后的影响也没有差异。因此，本研究中并没有将癌结节进行分类研究。
目前已有许多研究证实，癌结节在结直肠癌中提示预后不良。在胃癌中的研究，同样得到了类似结果。本研究发现，在接受胃癌根治术的患者中，癌结节阴性组的预后显著优于癌结节阳性组。癌结节阴性患者的1年无病生存率为85%，癌结节阳性患者的1年无病生存率仅为59%。本研究还发现，癌结节发生与肿瘤分期呈正相关；但在Ⅰ/Ⅱ期胃癌患者中仍有10%伴有癌结节。不禁让我们思考，癌结节在早期胃癌患者的预后价值。在结直肠癌中的研究发现，癌结节对预后的影响在不同N分期的患者中是不同的。在N0/N1结直肠癌患者中，癌结节提示预后不良；但对于N2患者，无论是否存在癌结节预后都相对较差。本研究发现，癌结节在Ⅰ/Ⅱ期胃癌中的预后价值相比于Ⅲ期患者更显著。国内一项研究发现，在不同N分期的胃癌患者中，癌结节阳性组的预后明显差于阴性组。有趣的是，他们还发现癌结节阳性的pT1-4ａ患者预后与癌结节阴性的pT4ａ患者相当；而pT4ｂ患者无论是否伴有癌结节均较前者预后差。提示癌结节或许能将早期胃癌患者中的高危人群筛选出来。
关于癌结节，仍有许多问题值得我们探索。癌结节来源于什么？如何将癌结节纳入TNM分期？如果癌结节阳性预示复发高风险，那么是否应该强化术后治疗？关于癌结节的起源目前尚未达成统一意见，可能是肿瘤的不连续播散，或是血管浸润形成，亦或是完全被取代的淋巴结。研究发现，癌结节的发生与淋巴结转移、神经侵犯显著相关。说明癌结节可能是肿瘤细胞通过淋巴道和浸润神经鞘而产生。
在结直肠癌中，目前倾向将癌结节认为是淋巴结转移的一种。但是不少研究发现，癌结节与淋巴结转移对预后的影响是不同的，因此笼统地将癌结节视为淋巴结转移是不可取的。也有研究认为，结直肠癌中的癌结节可看做完整切除的远处转移，因为两者对预后的影响相似。更有激进的观点认为，癌结节应该纳入结直肠癌的M分期，因为癌结节阳性的Ⅱ/Ⅲ患者预后明显较差。
在胃癌中，癌结节的研究尚处于初步阶段。国内一项研究发现，癌结节阳性的pT1-4ａ患者预后与癌结节阴性的pT4ａ患者相当，因此认为癌结节可能是浆膜侵犯的一种形式。也有研究认为，癌结节可能是腹膜转移的一种形式。但是腹膜转移往往是远离原发灶的浆膜上形成的不规则转移灶；而癌结节通常是位于胃周脂肪组织内较规则的结节。另有研究者倾向于保守地将癌结节认为是淋巴结转移的特殊形式。本研究倾向将癌结节看做浆膜侵犯（pT4），而不是淋巴结转移；对于癌结节阳性的Ⅰ/Ⅱ期胃癌患者，其分期很可能被认为认为低估了，对于这部分患者或许应该给予更积极的术后辅助治疗。
本研究初步探索了癌结节在胃癌中的价值。虽然中位随访时间仅13.5个月，但已经明显看到癌结节阳性与阴性组存在生存差异。此外，癌结节在非晚期胃癌中的发生率高达25%左右，其预后价值非常值得进一步验证。以上均提示我们，应该考虑将癌结节纳入TNM分期标准。近期胃癌AJCC第8版指南刚刚发布，在分期中修订、增加了不少内容，遗憾的是我们并没有看到对于癌结节的明确定义。本研究旨在阐述癌结节在胃癌中的价值，希望能有更多同道引起关注，共同探索如何将癌结节与现有的TNM分期恰当地整合起来。
节选自：《临床肿瘤学杂志》2017年9月第22卷第9期
