回国不久，他以与蒋政见不合为名，辞去政府职务，随即发起公司，专门从事财政金融活动。
1937年全面抗战开始，宋子文公开表明抗战到底的决心，他说："即使上海和黄河以北均告不守，中国政府亦不愿与日本休战。"抗战初到重庆，任中国银行董事会主任等职。1940年，宋子文以蒋介石的代表名义常驻美国，为蒋争取美援，第一次获1亿美元借款，第二次签订租借协定，获5亿美元借款。他与美国国务卿赫尔签署的《中美租借协定》，为中国无偿获得美国大宗军事援助提供了充分的法律依据。他还争取到500万英镑的英国平准基金。
太平洋战争爆发后他出任外交部长，仍驻纽约。他频繁活动欧美各大国寻求支持和帮助，促使有关国家对日本侵略扩张的后果有了较全面的认识，无疑有益于中国的抗日事业。甚至这一时期中国外交业绩，包括争取美国巨额援助、废除不平等条约、使中国获得四大国之一的地位，直至促使美国"逐步确定了扶蒋*的方向"之类，都与他的活动有相当关系。
1945年4月，宋子文率领中国代表团出席旧金山会议，参与联合国的筹建工作。6月返国担任国民政府行政院长兼外交部长。1944年12月4日，宋子文由外交部长改任行政院代院长。
